Dogmadöntögetők. Újabb felfedezés a talamuszban

2023. január 9, hétfő
Címkék: Hírek

Ha talamusz: Acsády csoport. És ha Acsády csoport, előbb-utóbb kiderül, a talamuszban semmi nem úgy van, ahogy már száz éve hitték. A Hádinger Nóri elsőszerzőségével a Nature Neuroscience-ben megjelent tanulmány egy új kortiko-talamikus pályát mutat be.

 

A kivételesen nagy életművet létrehozó és népszerűségnek örvendő Isaac Asimovnak, a sci-fi egyik klasszikusának életművében meghatározó szerepe volt az olvasmányos stílusban megírt tudományos ismeretterjesztő munkáknak. Mivel a Columbia Egyetemen nem csak diplomát (1939) de doktori fokozatot (1948) is szerzett biokémiából, hitelt érdemlő lehet az a meglátása, hogy

 „A legérdekesebb mondat, amit a tudományban hallani az új felfedezéseket megelőzően, az nem a “Heuréka!” (megtaláltam), hanem az “Ez furcsa…”. 

A mondat igazságát igen sok kutató elismeri, és nem csak azért, mert elmélkedni ugyan Arkhimédész után kétezer-kétszáz évvel is igen kellemes és hasznos lehet egy kád meleg vízben, de anyagi és  környezetvédelmi okokból, mostanság inkább a zuhanyozást javasolják.

A tréfát félretéve, már az is elég furcsa lehet, milyen sok felfedezésről derült már ki, hogy nem teljesen úgy, vagy egészen másként van, mint azt hittük és dogmaként tanították is.

Kiváló példa erre agykutatás esetében a talamusz, amiről sokáig azt gondoltuk, mindent tudunk, aztán kiderült, korántsem. A talamusz történetének újraírásában pedig oroszlánrésze volt Acsády Lászlónak és csoportjának. A Nature Neuroscience-ben 2022 decemberében megjelent felfedezést és történetét már csak azért is érdemes megismerni, mert nem csak Asimov frappáns mondatát igazolja, de azt is, hogy kitartó, kemény munka nélkül a tudományban sem lehet kiemelkedő sikert elérni.

Hádinger Nóra (Nóri), a cikk elsőszerzője, erről meglehetősen sokat mesélhet. Kezdjük az elején!

 

- A cikk története egy teljesen véletlen felfedezéssel indult. Egy vírusos pályajelölés eredményeit néztem mikroszkópban, és miután a jelölt kérgi rostok ott voltak, ahol vártuk őket, kontrollként megnéztem azokat a talamusz területeket, ahol nem kellene lenniük. De ott voltak.  

Ez először elbizonytalanított a kísérlet megbízhatóságát illetően. Mikor később a lehetséges technikai hibákat kizártam, elkezdett érdekelni, hogy akkor mi is történik itt valójában. Először csak a meglevő anatómiai anyagainkat vizsgáltam meg sorra, erre fókuszálva, aztán terveztem pár egyszerűbb kísérletet, míg egészen biztos lettem abban, ez egy új, izgalmas felfedezés. Végül (Acsády) Lacit is meggyőztem, hogy ez olyasvalami, amivel érdekes foglalkozni.

- Mi volt ez a felfedezés?

- Egy új kortiko-talamikus pályát találtunk!

- Ennél egy kicsit részletesebben magyarázd el, kérlek!

- Felfedeztük, hogy a kérgi 5. rétegi piramis (L5) sejtek szinaptikus kapcsolatot létesítenek a talamusz gátló magjában, a talamikus retikuláris magban (TRN) elhelyezkedő sejtekkel. 

Ez azért különösen érdekes, mert az eddigi irodalmi adatok szerint ezek az L5 sejtek kizárólag a talamusz serkentő sejtjeit idegezik be, és a talamikus gátlást közvetlenül nem befolyásolják. Eredményeink tehát alapvetően írták át a „tankönyvi” ismereteket! 

Ez önmagában is érdekes lenne, hiszen azt hihetnénk, hogy az alapvető összeköttetések már rég feltérképezésre kerültek az agykéreg és a talamusz között. Ami viszont igazán izgalmassá teszi a felfedezést, az az, hogy az általunk leírt pálya régió specifikus módon csak a frontális kéreg és az azzal kapcsolódó TRN területek között húzódik. 

Az agykéreg többi régiója (ide tartoznak például a szenzoros kérgi régiók), az eddigi ismereteknek megfelelően, nem kapcsolódik a TRN-hez a L5 kimenetén keresztül. 

- Van ennek a kiváló megfigyelésnek és a pálya leírásának más jelentősége is amellett, hogy felhívja a figyelmet arra, ez a régió különbözik a többitől?

- A felfedezés nagyon is időszerű, mert mára ugyan eljutottunk oda, hogy megértsük, a talamusz az összes, változatos funkciót betöltő kérgi területtel szorosan együttműködik, de nagyon kevés információnk van arról, a különböző működési módoknak megfelelően hogyan módosulnak a két agyterület közötti összeköttetések. 

- Adnál erről egy rövid áttekintést?

- Az elsődleges szenzoros kérgek a talamusztól túlnyomórészt a perifériáról jövő érzékszervi információkat fogadják, míg a kéreg felől a talamusz felé irányuló visszacsatolás főleg azt módosítja, a talamusz hogyan szűrje meg ezeket az ingereket annak megfelelően, hogy a kéregnek éppen mire van szüksége. 

Az általunk vizsgált frontális kérgi területek azonban nem kapnak közvetlenül elsődleges érző információkat. A talamusz és a kortiko-talamikus kapcsolatok szerepe ez utóbbi neurális körökben tehát szükségszerűen teljesen különböző kell legyen. A frontális kérgi területekre jellemző aktivitás a perzisztens aktivitás. Ez figyelhető meg a rövid távú munkamemória működésének esetében, vagy a mozgás megkezdését megelőző, mozgás előkészítő folyamatok során is. Ezekre a folyamatokra az a jellemző, hogy mind a kéregben, mind a talamuszban időben dinamikusan változik, melyek azok a sejtek, amik meghatározzák az adott terület aktivitását. Mi több, ahhoz, hogy ez az „aktivitás program” lejátszódjon, ép kortikotalamikus illetve talamokortikális kapcsolatokra van szükség. Az eddigiek leírtakból az is következik, nem csak a két agyterület aktivitása változik folyamatosan az időben, hanem a közöttük fennálló kommunikáció is. Itt tehát nem az eddig tanított általános szűrő funkcióról van szó a talamusz esetében! Az egymást előidéző/kiváltó kérgi és talamikus aktivitás dinamikusan változik, pillanatról pillanatra, illetve sejtpopulációról sejtpopulációra. 

- Hogyan kapcsolódik ehhez a ti felfedezésetek?

- Az általunk felfedezett pályáról bemutattuk, hog?y a kérgi aktivitásban bekövetkező pillanatszerű változásokat rendkívül továbbítja a talamikus gátló sejteknek. Kísérleti körülményeink között azt is igazoltuk, hogy az L5-TRN útvonal nélkülözhetetlen az agykéreg és a TRN működésének precíz összehangolásához. 

- Ez utóbbi miért volt fontos?

- A gátló kapcsolatokról számos agyterületen bebizonyosodott, hogy az adott terület aktivitásának szabályozásában kiemelkedő szerepet játszanak. Az általunk felfedezett kortiko-talamikus útvonal pedig eredményeink szerint rendelkezik azokkal a tulajdonságokkal, melyek szükségesek a két agyterület működésének dinamikus összehangolásához.

- Tied volt az eredeti megfigyelés, te tervezted-végezted azokat a kísérleteket, melyekkel sikerült meggyőznöd Lacit, hogy érdemes tovább dolgozni. Hogyan folytatódott?

- Ez a projekt valóban egy kis „szerelemprojektként” indult, amit a fő projektem mellett kezdtem el csinálni apránként, ezért aztán abban a kiváltságos helyzetben vagyok, hogy az ötlet megszületésétől a cikk utolsó mondatának megírásáig, gyakorlatilag a teljes folyamatban részt vehettem. Nagyon szerencsés voltam, hogy Laci ebben végig támogatott, és hagyta, hogy kibontakoztassam az ötleteimet. Az in vitro elektrofiziológia részt leszámítva az összes kísérletet részben vagy egészben én csináltam, a kísérlettervezést, adatelemzést, programozást is beleértve.

- Az összes kísérletet???

- Igen, de nem voltam egyedül. Köszönettel tartozom a két PhD diákunknak, Bősz Eminek és Tóth Boginak is, akik a kísérletekben segítettek, Faddi Krisztának, aki asszisztensként rengeteg munkát levett a vállamról, és a svájci kollaborátorainknak, Anita Lüthinek és Gil Vantomme-nak, akik az in vitro kísérleteket végezték.  Természetesen, Laci bizalma, ötletei, kritikái nélkül nem sikerülhetett volna így ez a publikáció, ahogy nem jöhetett volna létre a labor, és a KOKI által megteremtett háttér nélkül sem.

- Ez ugyan már nem a dolog tudományos része, de szinte annyira érdekes. Mikor is kezdtél ezen a témán „szerelemből” dolgozni és milyen technikákat kellett elsajátítanod hozzá?

- Az első, mindent eldöntő kísérlet 2013 májusában, majd tíz éve zajlott, de fő munkaidőben csak 2017 óta dolgozom ezen a munkán. Sajnos közben egy rosszul sikerült kollaboráció elvitt másfél értékes évet, úgyhogy nagyjából 5 év volt az a tényleges idő, ami idő alatt a kísérletek és maga a cikk elkészült. 

A cikkben alkalmazott anatómiai technikákat már korábban is használtam, de az in vivo elektro-fiziológiai módszereket és a fiziológiai adatok elemzéséhez szükséges programozói tudást kifejezetten ennek a projektnek a kapcsán sajátítottam el.

- Kétségtelen, ezek mind értékes hátteret jelentenek később is. Új eszközök, eljárások megismerése mennyire inspiráló számodra?

- Ez inkább fordítva van nálam. A kérdés inspirál, és ha ennek a megválaszolásához új módszerekre van szükség, akkor, ha van rá lehetőség, megtanulom.  Fontosnak tartom, hogy még ha nem is én csinálom az összes kísérletet, de a tudásom meglegyen hozzá. Ezáltal tudom, mi az, ami potenciálisan félresikerülhet egy kísérletben, tudom értelmezni a nyers adatot, és felfedezhetek olyan összefüggéseket, melyek esetleg elkerülnék a figyelmemet, ha csak a már kész ábrákat kapnám meg valaki mástól.

- Ezzel (is) tökéletesen egyetértek! És azt is megértem, mennyire magadénak érezheted az egész munkát. Ennek ellenére azt hiszem, néha akár eleged is lehetett belőle. Ez egyszerűen túl hosszú idő volt, hogy állandóan lelkes legyen az ember.  Mikor volt a legnehezebb?

- 2016-tól másfél évet töltöttem New Yorkban, egy számomra kifejezetten mérgező környezetben, annak a reményében, hogy új, viselkedésbiológiai kísérletekkel gazdagítsam az anyagot. Ez nagyon megviselt lelkileg, és a tudományba vetett bizalmamat is jó időre visszavetette. Büszke vagyok arra, hogy végül nem hagytam, hogy ezek a tapasztalatok megtörjenek, és vissza tudtam találni ahhoz a lelkesedéshez, ami elindított, és arra, hogy végül a kérdéses kísérletek nélkül is sikerült egy szép, kerek történetet összehoznunk.

- Szívből gratulálok hozzá! És hadd kérdezzem meg azt is, mi volt az a pont, eredmény, amikor már tudtad, valóban jelentős munka lesz belőle?

- Alapvetően én minden kísérletnek naiv, gyermeki lelkesedéssel állok hozzá, és minden alkalommal azt remélem, hogy valami érdekes felfedezés fog születni. Most pedig alapja volt annak, hogy azt higgyem, a felfedezés valóban figyelemre méltó, hiszen annyira szembement a tankönyvi adatokkal, hogy az első kísérlet kiértékelése után pár napig kifejezetten el voltam keseredve, mert azt hittem, én rontottam el a kísérletet, azért látjuk azt, amit nem kellene látnunk. 

- Ahogy az lenni szokott, az eredmények egy része konferenciákon már bemutatásra került. Mik voltak a visszajelzések?

 - Az évek során aztán sok pozitív visszajelzést kaptam konferenciákon is, de igazából az idei talamokortikális interakciók témakörében szervezett Gordon konferecián éreztem azt, hogy ez a munka valami olyasmi, ami megváltoztathatja a kéreg és a talamusz kölcsönhatásáról kialakult gondolkodást. Most már nem csak azt éreztem, hogy szép, alapos munkának ismerik el a bemutatott eredményeket, hanem azt is, hogy kapcsolódni is tudnak hozzá a kutatók a saját munkájukon keresztül. Az egyik előadás utáni kérdés szekcióban például elhangzott, hogy a cikk bioRxiv verziója alapján az egyik labor már új kísérletsorozatot tervez! Ez hihetetlenül jó érzés volt!

Úgy érzem, nagyon szerencsés a publikáció időzítése, mert mostanra változtak meg úgy a tudományterület aktuális kérdései, hogy igazán relevánssá váltak eredményeink.

- A bírálókkal is szerencsések voltatok?

- Három bírálónk volt, és szerencsére alapvetően mindhárman lelkesedtek a cikkért, de azért messze nem adták ingyen az „Accepted” státuszt. Két körben, összesen 72 kérdést válaszoltunk meg, ez együttesen 67 oldalt jelentett. Ebből a 72-ből nagyon sok formai észrevétel volt, és megfogadásuk kifejezetten javított a cikk struktúráján. Sok kérdés azért merült fel, mert a terjedelmi korlátok miatt kénytelenek voltunk sok, egyébként fontos részletet kihagyni a cikkből. Ezeket a kérdéseket végül két új kiegészítő ábrával válaszoltuk meg, melyekről így utólag megállapítottuk, hogy nagyon jó, hogy belekerültek a végleges verzióba. 

A munka jelentőségének megítélésében a bírálatok bennem nem változtattak sokat, de sokat tanultam a cikkírásról, és arról, milyen szemmel nézi egy külső szakember a munkánkat.

- Tudom, egy felfedezésnek nem kell feltétlenül közvetlen haszna legyen, de az egyre több felismert idegrendszeri megbetegedés és még hiányzó megelőzési-gyógyítási lehetőség miatt mégis megkérdezem, ennek van-e?

- Eredményeink alapot szolgáltatnak a frontális kérgi működések jobb megértéséhez, illetve olyan neurológiai betegségek kutatásához, melyekben mind a TRN, mind a frontális kérgi funkciók érintettek. Ide tartozik az egyre többeket érintő, és ma még nem teljesen tisztázott eredetű skizofrénia, az autizmus spektrumbetegségek és figyelmi zavarok.  

 

 

<< Vissza