Az agyi idegsejtek épp úgy képesek szinkronizálódni, mint a faliórák

2022. augusztus 2, kedd
Címkék: Hírek

Hangya Balázsék csoportjának  a Cell Reportsban megjelent legújabb felfedezése igazolta a Huygens-féle szinkronizáció meglétét és szerepét a mediális szeptumban és a hippokampuszban.  

 

Galileo Galileinek tulajdonítják a mondást, miszerint „Mérj minden mérhetőt, és ami nem mérhető, tedd mérhetővé.” Kevés tanácsot fogadtak meg ennél jobban, hiszen még a tudományos teljesítmény mérése is tudomány lett mára tudománymetria néven – bár a legnagyobbak esetében használata felesleges.  Azt ugyanis, kik a legnagyobbak, régen is, most is tudják a tudomány iránt érdeklődők, még inkább annak művelői.

A holland Christiaan Huygens (1629-1695), akit kortársai fizikusként a nála 13 évvel fiatalabb Newtonnal egy szinten ismertek el, sőt, egyes területeken nagyobbnak is tartottak, sokféle tehetségével saját korának legnagyobbjai közt is páratlannak számított. (A jogi végzettséget és csellózni, lovagolni, táncolni és vívni tudást bele sem számítva. Az ilyesmit egy magára valamit is adó gazdag család fiának illett tudnia.) Párját ritkító matematikai tehetség volt, őt tartjuk az első elméleti fizikusnak és a modern matematikai fizika egyik megalapítójának, mivel matematikai modelleket alkalmazott fizikai jelenségek magyarázatára. Fizikusként úttörő eredményeket ért el az optika és a mechanika területén, és ha saját korában matematikai fényelméletét elutasították is, száz év múlva Fresnel eredményeinek köszönhetően már elfogadták, és Huygens-Fresnel-elv néven azóta is tananyag.

Csillagászként (többek között) felfedezte a Titánt, a Szaturnusz első holdját, tanulmányt írt a Szaturnusz gyűrűiről, kifejlesztette a szóródás mértékét csökkentő, ma Huygens-okulárnak nevezett, két lencsével rendelkező távcsövet (is), és a kettős csillagok, csillagködök és egyéb égi tünemények felfedezése mellett megmérte a marsi nap hosszát is. Kevesebb mint fél órát tévedett. Eredményei és felfedezései sorát ugyan hosszan lehetne még sorolni, de maradjunk most az időnél, amit mérni kell, és nem mindegy, ezt milyen pontosan tesszük. Időmérésre már az ókorban voltak remek, azóta is használható készülékek – beleértve a napórát és a pontosabb időmérésre használható vízórát is – de azt az órát, ami egészen az 1930-as évekig a legpontosabban mérte az időt, Huygens találta fel. Ez az óra pedig az ingaóra volt. Fontosságát és hasznosságát az is mutatja, hogy szegény Huygens hiába szabadalmaztatta, Franciaországban anélkül gyártották, hogy a szabadalmat elfogadták volna, Rotterdamban és Londonban pedig egyszerűen lemásolták. Számukra nagy üzlet volt, Huygensnek pedig azért sem, mert amire ő, mint tudós szánta, az ingaóra nem vált be. A tengeri helymeghatározáshoz akart pontos időmérő eszközt készíteni, de az óceán erőteljes háborgása ezt megakadályozta.

Ez bizonyára csalódás volt számára, de nem akadályozta meg, hogy valami egészen különlegesre figyeljen fel. Gerendára felakasztott két ingaórája, melyek eredetileg nem egy ütemben vertek, igazodni kezdett egymáshoz, és végül szinkronban ütöttek.

A Huygens-féle szinkronizáció azonban sokkal nagyobb jelentőségű, mint hogy különleges jelenségként csodáljuk csak. Úgy háromszázötven évvel Huygens eredeti megfigyelése után Hangya Balázs és kutatócsoportja kimutatta és igazolta, hogy hasonló szinkronizációra agyunk egyik mélyagyi struktúrájának, az úgynevezett mediális szeptumnak (septum medialis) különleges neuronjai is képesek! Ezek az idegsejtek egy ritmusszabályozó, más néven pacemaker-hálózatot alkotnak, mely létrehozza a hippokampusz nevű struktúrában azt a 4-12 Hz-es théta ritmust, amely az általunk átélt események nyomainak rögzítéséért, vagyis az epizodikus emlékezet kódolásáért felelős, de létrejöttének pontos mechanizmusa még nem ismert.

Az elért eredmény nem csak alapkutatási szempontból jelentős. Az agy szinkronizációs mechanizmusai ugyanis betegség következtében elromolhatnak, ami memóriaproblémákhoz és figyelemzavarokhoz vezethet, valamint olyan súlyos állapotok kialakulásához is hozzájárulhat, mint a skizofrénia. Az agyi hálózatok szinkronizációjának jobb megértése tehát súlyos betegségek jobb terápiáját is elősegítheti.

 

Az idegsejtek elektromos aktivitását már a XIX. század vége óta ismerjük, az 1930-as évektől pedig az agyi elektromos aktivitás mérésére elterjedt a Hans Berger osztrák pszichiáter által létrehozott EEG (elektroenkefalográf) alkalmazása is. Hozzátéve, hogy legalább húsz-harminc éve tudunk már a ritmusszabályozó (pacemaker) idegsejt hálózatokról is, mi lehet az oka, hogy mostanig váratott magára a Huygens féle szinkronizáció felismerése?

 

A kérdésre Hangya Balázs, a Rendszer-neurobiológia kutatócsoport vezetője, és a Cell Reports folyóiratban megjelent munka levelező szerzője adta meg a  választ:

- Ahhoz, hogy megértsük, hogyan szinkronizálódnak a mediális szeptum sejtjei, értelemszerűen több sejt aktivitását kell egyszerre regisztrálni. Ez nem feltétlenül könnyű egy mélyagyi struktúra esetében, mindazonáltal technikailag már a hetvenes évek eleje óta lehetséges. Ennek ellenére a medális szeptum esetében a kilencvenes évek végéig várni kellett az első ilyen cikkre. Ezt John O'Keefe és kollégái jegyzik, de őket teljesen más kérdések érdekelték, elsősorban a theta ritmus kiváltásával kapcsolatos altatásban végzett korábbi kísérletek éber állatokban történő megerősítése volt a céljuk, a sejtek egymáshoz viszonyított aktivitását nem vizsgálták. Mi 2009 körül kezdtünk ezzel foglalkozni Varga Viktorral, és bő 10 év alatt rengeteg adatot gyűjtöttünk, altatott és éber rágcsálókból.
Az továbbra is kihívás technikailag, hogy a mélyagyi sokcsatornás elvezetés mellé egy hippokampuszba helyezett elektróda is feltétlenül szükséges a mediális szeptum kimeneti jelének megértéséhez, ezért a műtéteket csak profi operátorok tudják elvégezni. Több sejttípus optogenetikai azonosítását is elvégeztük, ez a technika viszont csak a kétezer-tízes években vált elérhetővé.

 - Kik végezték ezeket a bonyolult, nem csak tudást, de nagyfokú ügyességet is kívánó kísérleteket?

- Az altatott kísérleteket Fiáth Richárd és én végeztük, az éber egerekben végzett elvezetés Domonkos Andor érdeme, míg az optogenetikai kísérletek végzése Sergio Martínez-Bellver szakértelmét dicséri.

- Kísérletek során többféle altatószert használnak. Ti miért választották az urethánt?

- Elméletileg főleg urethan altatásban van jól mérhető theta aktivitás, így ez a "tankönyvi" modell, nem is próbálkoztunk mással.

- Az optogenetikailag azonosított parvalbumin pozitív (PV+) sejteknek csak mintegy fele bizonyult a ritmusszabályozó hálózatba tartozónak. Mi a feladata a többinek?

- A PV+ sejtek közt nemcsak a pacemakerek voltak nagy számban jelen (a teljes populációban arányuk csak kb. 13%), hanem az olyan sejtek is, melyek mindig a hippokampusz aktivitását tükrözték. Ezeket "követő sejteknek” neveztük. A cikkben bemutatjuk, hogy ezek a sejtek sokszor szinkronizálódnak a pacemakernek nevezett populációval, ezért azt gondolom, ezek a sejtek is részt vehetnek valamilyen módon a theta ritmus kiváltásában.

Ez azonban egyelőre csak spekuláció, jövőbeli kísérletek szükségesek, hogy igazolják vagy cáfolják ezt az elméletemet.

- A PV sejtek mellett a mediális szeptum egy másik fontos sejtcsoportját, a glutamáterg sejteket (GLUT MS) is vizsgáltátok. Mi ezeknek a sejteknek a szerepe?

- A GLUT MS sejtek tüzelési sebessége a theta szakaszok kezdetekor megnőtt. Egy korábbi anatómiai munkából tudjuk, hogy ezek a sejtek adják a mediális szeptum GABAerg sejtjeinek fő serkentő beidegzését. Mivel a GABAerg sejtek gátlósejtek, a GLUT MS sejtek lehetnek azok, amelyek egy aktívabb állapotba kapcsolják a gátlósejt hálózatot, ezáltal facilitálva a Huygens szinkronizációt.

- A vizsgált MS pacemaker sejtek között is találtatok tüzelésük alapján fajtól függő különbözőségeket. Mit gondoltok ennek a különbözőségnek a jelentőségéről?

- A legnagyobb különbség akkor volt megfigyelhető az egerek és a patkányok között, amikor a hippokampusz nem mutatott theta aktivitást, azaz a mediális szeptum sejtjei nem hoztak létre theta szinkronizációt. Ilyenkor a patkányok sejtjei egy lassabb (delta) ritmust mutattak, az egerek sejtjei viszont ritmustalan, aszinkron tüzelést mutattak. Ennek egyelőre nem értjük az okát.

Érdekes módon, kisebb eltérések szinkronizáció alatt is akadtak egyes sejttípusok működésében. Egy nem olyan régen megfogalmazott elv alapján lehetséges, hogy bár maga a theta hullám evolúciósan konzervált, a pontos sejtszintű mechanizmusban nagyobb variációk is megengedettek.

Erre is jó lenne a jövőben választ kapni.

- Huygens minden általa vizsgált-leírt jelenségre kitalált egy egyszerű matematikai modellt, amit szükség szerint menet közben változtatott. Ti szintén alkalmaztatok egy számítógépes modellt, amit ma in silico kísérletnek is neveznek. Modelletek szándékosan volt jelentősen egyszerűbb, mint amit in vivo vizsgáltatok, az eredmény azonban azt mutatta, amit in vivo mértetek. Ezt lehet úgy is értelmezni, hogy mivel ez az egyszerűbb rendszer is tudja, amit in vivo mértünk, amit állítunk, bizonyára igaz?

- Nem, dehogy! Occam borotvájával óvatosan kell borotválkozni. Azt viszont biztosan mutatja a modell, hogy egyetlen "sejttípus" is elég lehet a theta létrehozásához, tehát az egymással "pingpongozó" alpopulációk nem szükséges feltételei a szinkronizációnak, ahogyan azt korábban gondolták. Természetesen tudjuk, hogy a szeptumban VAN többféle sejttípus, és ez a modell azt még nem magyarázza, hogy ennek mi a jelentősége a ritmicitásban. A modellek általában egy kiragadott aspektust próbálnak leegyszerűsítve megérteni, ritkán az a céljuk, hogy minden szempontból realisztikusak legyenek.

 

Egy cikkben megjelent munka a csapat közös erőfeszítésének eredménye, ahol mindenki felelős az egészért, de a feladatok megoszlása nem egyenlő a csapattagok között.  A cikk utolsó szerzőjének feladata, felelőssége a legnagyobb, övé az irányítás, és a kutatáshoz szükséges anyagi források megszerzését is tőle várják. Hogyan került Kocsis Barnabás, a Cell Reportsban megjelent munka első szerzője a csoportba, és mi volt az ő kiemelt feladata? 

 

Kocsis Barnabás

- Kétezer-tizenötben fejeztem be második évemet a Pázmány ITK bionika szakán, és szerettem volna megismerkedni a kutatás világával, így csatlakoztam Hangya Balázs akkor induló laborjához.

Kaptam pár témaötletet, és ezekből a "hálózati szinkronizáció keletkezése" tetszett legjobban. Elkezdtem analizálni az altatott patkányban készült felvételeket, majd fokozatosan jött hozzá a többi adathalmaz és a modellezés. Ilyen nagy mennyiségű adatot nem könnyű együtt kezelni, főleg, hogy az elején nem tudni, mik a pontos elvárások. Az ember törekszik általános elveket és természetes paramétereket találni, minél kevesebb önkényes és eseti választással. Sokszor egy kritikus érték megváltoztatása egészen más eredményekre vezethet, és ezt sem triviális kiszűrni. Végülis összeállt egy pár ezer soros nyitott Matlab csomag, melyet kis változtatásokkal fél-automatikusan lehet futtatni egészen új adatra is. Ezt használtuk a cikkben is.

- Jelentős felfedezést értetek el. Mit tartasz a legnagyobb sikernek ,és milyen további kísérletek ill. eredmények következhetnek most?

- Sikerült előrukkolni egy új elképzeléssel a hálózati szinkronizáció keletkezését illetően. Az, hogy a mediális szeptum PV+ sejtjei a helyi glutamáterg bemenetek erősödésére frekvencia–szinkronizálódnak, eddig ismeretlen volt.

Érdekes lenne ezt közelebbről is megvizsgálni olyan szempontokból például, hogy szükséges/elégséges feltétele-e ez a theta hullámok generálásának, vagy hogy milyen kapcsolatban áll ez a hippokampális theta amplitudójával, frekvenciájával?

Az is izgalmas kérdés, hogy az általunk definiált ritmicitási csoportok mennyire képeznek stabil, jól elkülöníthető osztályokat, ha van köztük átjárás, ez mitől függ, illetve hordoz-e funkciót is magában?

Az eddigi eredmények alapján lehetne-e már valamilyen humán kísérletet is elindítani?

- Egy alapkutatási projektben a lényeg az ismeret felhalmozása. Egy agyterületen leírjuk a rágcsálók sejtjeinek állapotfüggő viselkedését, és adunk egy eszközt, mellyel hatékonyan lehet más adathalmazt is elemezni. A tapasztaltakhoz igazítunk egy modellt, ami a megfigyelt hálózati viselkedést utánozza. Ez a modell azután matematikai módszerekkel tovább vizsgálható, illetve bővíthető.

Mivel oszcillátorok Huygens szinkronizációja a fizikában jól leírt jelenség, ezeket a megfigyeléseket tesztelhetjük és hasznosíthatjuk a biológiában is. Ezen a ponton szabadjára ereszthetjük a fantáziánkat. Így például érdekes lenne tanulmányozni az epilepsziában megjelenő hiperszinkronizáció kialakulását vagy a szinkronizációs hibákkal összefüggő oszcillopátiák, mint a skizofréniát kísérő frekvencia "mismatch" jelenségét.

 

A hippokampális theta hullám altatott patkányban. Hangya Balázs elektromos felvételét Kocsis Barnabás ábrázolta.

 

Barnabás Kocsis, Sergio Martínez-Bellver, Richárd Fiáth, Andor Domonkos, Katalin Sviatkó, Dániel Schlingloff, Péter Barthó, Tamás Freund, István Ulbert, Szabolcs Káli, Viktor Varga and Balázs Hangya : „Huygens synchronization of medial septal pacemaker neurons generates hippocampal theta oscillation”. Cell Reports Aug. 2. 2022

 

 

<< Vissza

Huygens

Kocsis et al, Cell Reports 2022

Kocsis és mtsai, Cell Report 2022
Kocsis és mtsai, Cell Report 2022
Kocsis és mtsai, Cell Reports 2022